《黑道圣徒2》的剧情发生在初代故事后的数年，地点依旧是不平静的Stilwater。玩家需要让圣徒重掌Stilwater的权力，并对那些反抗你的人展开报复。游戏中，一批新来的自命不凡的黑帮粉墨登场，把Stilwater搅得天翻地覆。同时，一个名为Ultor财团的多国集团开始成为城市的政治轴心，源源不断地向大都会的重建中输入百万美元。作为圣徒的领袖，玩家将不得不不计代价地保护你的黑帮成员，抵抗新的敌人，包括Ultor财团和黑帮对头。

游戏的时间线被设定在《黑道圣徒》之后15年，玩家可以使用船或飞机进入新的区域执行任务。本作还加入了一些休闲小游戏，玩家可以自由决定角色的发展以及游戏的剧情走势。游戏中的角色和交通工具都可以进行高度自定义，甚至帮派成员也可以自由改变。

具体剧情中，玩家会遇到各种挑战和任务，包括与新的敌人作战、保护黑帮成员、控制城市中的各个区域等。游戏中还有一些支线任务，完成后可以获得奖励，提升角色的能力和装备。

总体来说，《黑道圣徒2》的剧情充满了动作和冒险，玩家需要在游戏中不断扩展自己的势力范围，同时应对来自各方面的威胁和挑战。